Mentionsy

Pracuję w Centralnym Szpitalu Klinicznym Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, skąd nagrywam podcast Guardian Know-How, będący częścią akademickiego portalu edukacyjnego Guardian Know-How.

Jest on przeznaczony wyłącznie dla profesjonalistów i odzwierciedla wyłącznie moje osobiste poglądy.

Jeszcze raz przeanalizowałem, no wiele, nie powiem, że wszystkie, ale te najważniejsze wszystkie prezentacje z badań klinicznych ogłoszonych na American Heart Association tydzień temu, dwa tygodnie temu jakoś tak.

Tymczasem dziś drugie miejsce na podium...

W mojej opinii, innej, wyrażonej przed tygodniem, uznaję, że po głębszym przemyśleniu decyzja NAME była słuszna.

O edycji genów oraz mRNA?

Ale nie opowiem o hyperlipidemii jako takiej, tylko o edycji genów i mRNA.

No bo, szanowni państwo, kardiologia tkwi jeszcze głęboko, przynajmniej moje pokolenie, w klasycznej farmakoterapii.

Tymczasem onkologia pędzi już.

Już od pewnego czasu w kierunku celowanej terapii z przeciwciałami monoklonalnymi, przeciwciałami bispecyficznymi, inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, terapii komórkami kart i koniugatami przeciwciał lek ADC.

Dodatkowo szczepionki przeciwnowotworowe, wirusy onkolityczne, terapie TIL są również przedmiotem aktywnych badań, szczególnie w przypadku czerniaka i raka płuc.

No przy czym platformy szczepionek mRNA i modyfikowane genetycznie TIL wykazują bardzo obiecujące wyniki we wczesnych badaniach klinicznych.

No i my też mamy coś z tego obszaru.

Dostępny w ramach programu lekowego B101 Ministerstwa Zdrowia.

dwudziestego piątego roku, o godzinie dziewiętnastej, z wybitnym ekspertem, profesorem Krzysztofem Chlebusem z GUMED, który był podsekretarzem stanu w Ministerstwie Zdrowia 2.12.2014, będziemy mówić o nowym otwarciu tego programu lekowego, nowych zasadach.

Ja mam mówić na aktualizację wytycznych i programu lekowego.

Na Krzysztof w stronę minimalizacji blaszki miażdżycowej i redukcji sercowo-naczyniowego ryzyka.

Pierwsze 15 minut, pół godzinki.

Drugie miejsce na podium składa się z dwóch badań opublikowanych w NAI na samym początku kongresu.

rzymskie 3, jakby ktoś chciał sobie zapisać, co prowadzi do obniżenia poziomu stężenia apolipoproteiny C3 w osoczu, a tym samym ułatwia klirens trójglicerydów poprzez derepresję lipazy lipoproteinowej.

i zwiększenie wychwytu przez wątrobę resztkowych lipoprotein bogatych w trójglicerydy.

Siostrzane badania kliniczne CORE-TIMI-72A i CORE-2-TIMI-72B zostały zaprojektowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa Olesarsenu u pacjentów z ciężką hipertrójglicerydemią.

No ale to nie grupa docelowa jest dla mnie tu najistotniejsza.

Hipertrójglicerydemia, hypertriglicerydemia chyba tak się powinno mówić, to ledwo 1% ludzi.

Triglicerydy powyżej 500 mg na decylitr.

To nie to mnie intryguje w tym projekcie i to nie dlatego przedstawiam je Państwu na miejscu drugim.

Coś innego.

No bo oczywiście, jeżeli olezarzen został wykonany, opracowany i wdrożony do redukcji stężenia trójglicerydów, to co robi?

Redukuje stężenie trójglicerydów.

Nie trzeba do tego badań.

No tutaj gwoli ścisłości z 750 do 150 mg na decylit.

70% spadku trójglicerydów albo 60% spadku redukcji trójglicerydów.

Na marginesie.

Znany będzie fakt, że równolegle co wzrasta?

Wzrasta stężenie HDL, dobrego cholesterolu.

mniej znanej z coś innego, co jest pewnym zaskoczeniem.

Od razu Państwa uspokoję, od razu, że w ciągu roku nie powoduje to zawału.

Czy zgonu sercowo-naczyniowego, jedynie dwa przypadki zgonu i akurat w tej grupie, która przyjmowała niższą dawkę leku.

Jak Państwo będziecie czytać prace, zaglądajcie do suplementu, bo to jest bardzo ważne.

Nie wiem dlaczego, ale tak jest.

No ale nigdzie na przykład nie znalazłem informacji o całkowitej śmiertelności, która mnie akurat by interesowała.

Lek działa na trójglicerydy.

Dlatego to Państwu przedstawiam, że oczywiście kliniczna strona jest jasna.

No co się dzieje, jak się obniży trójglicerydy?

Ważne, ciekawe, ale nie dlatego, ale niepowalające.

To nie dlatego Państwu przedstawiam ten trial.

To dlatego, że idzie nowe.

Olezarsen to oligonukleotyd antysensowny, ASO, sprzężony z Gal-Nag, który wiąże się specyficznie z mRNA apolipoproteiny C3, powodując degradację mRNA i w konsekwencji obniżenie stężenia białka ApoC3 w surowicy.

Obniżenie stężenia białka ApoC3 zwiększa klirens trójglicerydów,

I lipoproteiny o bardzo małej gęstości.

Obniżają z tym samym poziom trójglicerydowy krwi u dorosłych.

Efekt terapeutyczny olezarsenu osiągany jest poprzez selektywne hamowanie syntetazy alpolipoproteiny C3.

Co jest ułatwione dzięki jego trójantenowej koniugacji z N-acetylogalaktozaminą.

Ta część tej N-acetylogalaktozaminy kieruje oligonukleotyd antysensowny do receptorów asialoglikoproteinowych na hepatocytach, zwiększając wychwyt wątrobowy i umożliwiający niższe, rzadsze dawkowanie w porównaniu do wcześniejszych dawek leków.

Po dostaniu się do hepatocytu oolezarsen wiąże się z mRNA ApoC3 i indukuje go degradacją poprzez rozszczepienie za pośrednictwem rybonukleinazy H1, co powoduje znacznie obniżenie poziomu ApoC3 w osoczu.

LPLi zwiększa wychwyt wątrobowy resztkowy lipoproteiny bogatej w trójglicerydy, przyspieszając w ten sposób glirons hylomikronów i lipoproteiną bardzo małej gęstości.

Z osocza VLDL prowadzi to do znacznego zmniejszenia poziomu stężenia grążących trójglicerydów cholesterolu resztkowego i apolipoproteiny B. Bez istotnego wpływu na cholesterol LDL, co jak widać nie jest do końca prawdą, bo w świetle dzicho publikowanych badań.

Zmniejszenie stężenia trójglicerydów do 60% w umiarkowanej hipertriglicerydenii i 60-70% w tej większej.

I korzystne zmiany wielkości stężenia cząsteczek lipoproteiny, w tym zwiększenie małych cząsteczek HDL i przebudowę cząsteczek LDL w kierunku większych, mniej atorygennych form.

Bardzo mi się podoba, jak ktoś chce nagrywać podcast.

Z głowy.

Jeden z następnych nagram Państwu z głowy.

stężenie trójcyldów, ale także zmniejsza częstość występowania ostrego zapalenia trzustki.

Do kluczowego punktu końcowego klinicznego badań klinicznych.

A mnie interesuje sama nowa koncepcja leku i czekam na inne cele terapeutyczne dla kolejnego oligonukleotydu antysensownego.

Gratuluję Maćku.

No i nieco wcześniejsza praca, też z udziałem Maćka Banacha, w trójglicerydemii umiarkowanej.

Produkowane w wątrobie białka, podobne do angiopoetyny, tworzą rodzinę kilku białek, z których

Nazwijmy to, te białka, żeby jakoś nie powtarzać, Angbl3.

Białka podobne do angiopoetyny mają taki skrót.

A, N, G, P, T, L. No i tam są takie różne fragmenty.

Te są zaangażowane w metabolizm lipidów.

Białko podobne do angiopoetyny 3 hamuje lipazę lipoproteinową i lipazę śródbłonkową, wywierając wpływ na metabolizm lipidów.

Naturalne występują takie warianty utraty funkcji tego białka.

I powoduje to dożywotnie obniżenie stężenia trójglicerydów i cholesterolu LDL w surowicy.

Po prostu się tworzy człowiek przypadkowo zdrowszy pod kątem miażdżycy, tego co nas w większości zabija.

farmakologiczne hamowanie angiopoetyny, tych białek podobnych do angiopoetyny.

Są też leki ukierunkowane na RNA, ale wiąże się to z istotną redukcją lipoproteinu aterogennych, no ale wymaga długotrwałego i powtarzanego stosowania.

Edycja genu białka podobnego do angiopoetyny trzeciej, endonukleazą Cas9, CRISP Cas9, ma potencjał osiągnięcia jakiej?

Trwałej modyfikacji genetycznej.

No i to doprowadza w tym samym mechanizmie do obniżenia poziomu stężenia krążących lipoprotein atrogennych.

To eksperymentalna formuła lipidowo-nanocząsteczkowa zamknięta w kapsułkach formuła składników CRISPR-Cas9 do edycji genu docelowego.

Białka podobnego do ankiopoetyny trzeciej.

W badaniu prezentowanym tydzień temu i opublikowanym właśnie na łamach największego czasopisma NAME oceniono bezpieczeństwo, profil działań niepożądanych i skuteczność pojedynczych rosnących dawek CTX310.

Z tym jesteśmy na początku tej drogi, ale fascynującej nowej koncepcji leczenia.

Edycja genów.

Edycja genów.

Szczepienie na grypę.

w takich kongresach, że to jamie.

50% spada ryzyko nowego zawału serca, jeśli się zaszczepimy na grypę.

Link do tego artykułu jest w transkrypcie.

No dobrze, piszecie Państwo uwagi, czy chcecie tak dalej, czy nie.

Będę też Państwu bardzo wdzięczny za promocję tego podcastu, szczególnie tego epizodu, przy lekarzy oraz komentarz, choćby jednym słowem i oceną.

Wybierze tą jedną, to nigdy nie trafi do innego epizodu.